I. felvonás
A franciaországi Amiens egyik terén a költőnek készülő diák, Edmondo társaival együtt a szokásos esti mulatságra készül. Barátja, des Grieux nem csatlakozik a szórakozó fiatalokhoz. Egy kocsi érkezik érdekes utasokkal: Geronte, egy idősebb tehetős úr és Lescaut, a volt katona, aki gyönyörű húgát, Manont kíséri zárdába. Des Grieux azonnal beleszeret a lányba, és beszédbe elegyedik vele. Lescaut pedig Geronte támogatását szeretné megszerezni, amiért húgát is hajlandó felajánlani. Az öreg az üzlet helyett Manon elrablását tervezi. Edmondo kihallgatja Geronte-ot, és figyelmezteti des Grieux-t, aki végül Párizsba szökik a lánnyal. Lescaut megnyugtatja az öregurat, hogy nem fog sokáig tartani ez a viszony, és hamarosan visszaszerzi neki Manont.
II. felvonás
Lescaut-nak igaza lett: Manon búcsú nélkül hagyta el a nincstelen des Grieux-t és most fényűző életet él Geronte párizsi házában. Unatkozik, és nosztalgiával gondol a diákkal töltött időre. Geronte ajándékképp egy madrigálkórust küld Manonnak. Mikor az öreg barátaival együtt megérkezik, Manon énekel és táncol nekik. A vendégek távoznak, s Manon azt ígéri, hamarosan csatlakozik Geronte-hoz, de hirtelen des Grieux jelenik meg a szobában: felkutatta Manont. A szerelmesek lobogó szerelemben egyesülnek újra. Geronte rajtakapja és megfenyegeti őket, majd távozik. Lescaut érkezik rohanva, hogy figyelmeztesse őket: Geronte le akarja tartóztattatni Manont, így menekülniük kell. A lány az ékszereit próbálja menekíteni, és a késedelem miatt a szökés nem sikerül: letartóztatják.
Intermezzo
Des Grieux gondolatain keresztül ismerjük meg Manon letartóztatásának és Le Havre-ig vezető útjának történetét.
III. felvonás
Börtön Le Havre-ban, a kikötőben. Hajnalodik. Des Grieux a börtön környékén várja, hogy beszélhessen Manonnal. Lescaut lefizet egy őrt, a fiatalok a rácson át találkoznak újra. Közben Lescaut csapatot szervez, hogy megszöktesse Manont. A szökési kísérlet ezúttal is elbukik, lövések dördülnek. Összesereglik a város népe, épp időben, hogy lássa az Amerikába száműzött feslett nőket, amint a hajóra szólítják őket. A kétségbeesett des Grieux megfenyegeti a hajó kapitányát, hogy engedje szabadon Manont, de lefegyverzik. A kapitánynak végül megesik a szíve a szerelmeseken, és megengedi, hogy des Grieux matrózként a hajón maradjon.
IV. felvonás
Sivatag. Des Grieux és Manon erejük végén járnak, a nő a szomjúságtól és a kimerültségtől összeesik. Des Grieux elmegy vizet keresni, hogy megmentse Manon életét. Mikor visszaér, a haldokló asszony utolsó sóhajával még ki tudja mondani, hogy szereti.
